16. Heinrich-Teller-Vorlesung

Einleitung

Die Dermatologie besticht durch ihren Facettenreichtum – von A wie Andrologie bis Z wie Zecken -, durch die Gegenständlichkeit, Unmittelbarkeit und morphologisch-ätiologische Vielfalt.

Meine persönliche Sicht auf das Fachgebiet, meine Erfahrungen und Schlussfolgerungen sollen in dieser Darstellung zu Sprache kommen.

Alles hat einen Anfang

Studium und die Facharztweiterbildung erfolgten an der Alma mater jenesis. Mein Start in der Facharztausbildung unter Prof. Dr. Erwin Günther war verbunden mit dem Interesse für die Biochemie (Prof. Dr. Anton Horn). Hieraus entwickelte sich mein Promotionsthema – die Diagnostik von Antikörpern gegen Doppelstrang-DNA im Serum mittels halbautomatisiertem Mikro-ELISA -Test. Später habe ich mich anderen Aspekten der Kollagenosen gewidmet.

Von Beginn an bestand aber auch ein Interesse an der Morphologie. Im Institut für Pathologie habe ich mich mit der Elektronenmikroskopie von Nierenkarzinomen beschäftigt, was in einer Diplom-Arbeit mündete (Prof. Dr. Franz Bolck).

Merkelzellen

Mittels monoklonaler Antikörper konnte ich gemeinsam mit U. Karsten Merkel-Zellen (MC) in Psoriasis-Plaques nachweisen [1, 2]. Während meines Forschungsaufenthaltes an der Kölner Unversitätshautklinik (Prof. Dr. Gustav Mahrle) wurde dies durch die Analyse der Neurotransmitter ergänzt. MC‘s fanden sich am Grund der Reteleisten bei Psoriasisherden in einer Dichte von 19,6 MC/ cm²und in Normalhaut in einer Dichte von 14,0 MC/ cm². Im Unterschied zur Normalhaut exprimierten die MC‘s in Psoriasisläsionen insbesondere Synaptophysin (21,7%) und pankreatisches Polypeptid (14,8%) [3]. Diese Befunde sprachen für eine veränderte Aktivität der MC bei der Schuppenflechte.

Das Verhältnis von MC und proliferativer Aktivität haben wir auch an follikulären Hauttumoren untersucht. Die Tumore mit der größten proliferativen Aktivität – wie infundibulärer Tumor, Haarfollikel-Nävus und Trichofollikulom – wiesen auch die höchste Zahl an Merkel-Zellen auf [4].

In einem weiteren Schritt gingen wir der Frage nach, inwieweit mechanische Stressfaktoren sich auf MC auswirken. Hierzu analysierten wir porcine und humane Haut vor und nach erfolgreicher Gewebeexpansion mit einem Radovan-Expander. Die Dichte der MC/cm²nahm in beiden Fällen etwas ab, während die intraepitheliale Verteilung unbeeinflußt blieb. Im Verhältnis zur erzielten Haut-Expansion war die Abnahme jedoch geringer als erwarten, so dass von einer Neubildung von MC auszugehen ist. Dies macht aber nur dann Sinn, wenn MC unverzichtbar für die Gewebehomöstase sind [5].

Vasoaktives Intestinales Peptid

Aus den Studien zu Neuropeptiden bei MC entsprang das Interesse für die pathophysiologische Rolle von Neuropeptiden für Proliferation und Migration epidermaler Zellen. In Zellkulturen von HaCaT-Keratinozyten zeigte das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) eine proliferative Wirkung [6-9]. In Kulturmodellen zur Wundsetzung und zum Bewachsen von künstlichen Matrizes förderte VIP Migration und Besiedlung [9].

VIP ist auch von Bedeutung für eine häufige entzündliche Gesichtsdermatose – die Rosazea. Bei Proben aus Resektaten von Rhinophymen konnten wir die Expression sowohl von VIP in paravaskulären Zellen als auch des VIP-Rezeptors nachweisen [10]. Wir haben als Erste die therapeutische Wirkung von Ondansetron – einem Sertonin-Uptake-Hemmer – bei erythematöser Rosazea belegen [11]. In Kooperation mit Prof. Shyam B. Verma (Vadodara) haben wir Rhinophym und Rosazea in Indien untersucht und damit das geflügelte Wort „Rosacea – the curse of celts“ hinterfragt [12].

Calmodulin

Vergleiche Studien zur Immunhistologie von Calmodulin (CaM) bei der Regulation der Barrierefunktion bei Vertebraten, Vögeln, Lurchen und Amphibien habe ich in Köln durchführen können. Beim CaM fand sich eine oberflächlichere epidermale Immunreaktion in Spezies, die an ein Leben im Wasser adaptiert waren. Terrestrische Spezies zeigte die CaM-Reaktion entlang der dermo-epidermalen Junktionszone. Wir schlußfolgerten daraus, dass CaM-reaktive Zellen an der Permeabilitätskontrolle der Haut beteiligt sein dürften [13].

CaM konnten wir bei Psoriasis nachweisen [14]. Ein Konzentrationsanstieg von CaM geht der Entwicklung einer Psoriasis-Läsion voraus [15]. Interferon-alpha topisch appliziert steigert den CaM-Gehalt um mehr als das Doppelte während die topische Behandlung mit Dithranol CaM hemmt [16, 17]. Das Fazit – CaM ist an der Psoriasisgenese beteiligt und ein mögliches therapeutisches Target.

Psoriasis und Psoriasis-Arthritis

Die Beschäftigung mit der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis ist durch das Jenaer Modell der interdisziplinären Betreuung von Patienten mit Haut- und Gelenkerkrankungen gefördert worden [18]. Die Schöpfer dieses zukunftweisenden Modells waren Prof. Dr. Burkhardt Knopf, Prof. Dr. Hans-Jürgen Koch (beide Dermatologen), Prof. Dr. Gert Hein (Rheumatologe) und Frau Prof. Dr. Christine Uhlemann (Physikalische und Rehabilitative Medizin, Naturheilkunde). Als handfestes Ergebnis dieser Zusammenarbeit ist die Monographie „Psoriasis und Gelenkerkrankungen“ im Gustav Fischer Verlag 1996 entstanden [19]. Fortgeführt habe ich in Dresden diese interdisziplinäre Arbeit mit Prof. Dr. Hubert Nüsslein und Frau Chefärztin Dr. Leonore Unger in den Symposien „Psoriasis und Psoriasis-Arthritis“, die seit mehr als einem Jahrzehnt großes Interesse fanden. Der Dermatologe hat als Lotse für den Patienten mit einer Psoriasis-Arthritis eine wichtige Funktion für die Steuerung der Diagnostik und Therapie.

Lupus erythematodes und Fibromyalgie

Der Lupus erythematodes (LE) ist eine andere faszinierende Erkrankung mit Haut- und Gelenkmanifestationen und manchmal mit ungewöhnlichen Manifestationen [20]. In den 80-ziger Jahren haben Hennig Schaarschmidt und ich begonnen, der Photosensibilität auf den Grund zu gehen. Wir haben hierzu Untersuchungen mit monochromatischem Licht zur Beeinflussung des Ro/SSA-Antigens durchgeführt. Im Ergebnis dessen konnten wir demonstrieren, das PUVA Ro/SSA-Antigen stärker induziert als UVA, während UVB nicht aktiv war [21].

Im klinischen Bereich haben wir uns dem Phänomen der Red Lunula gewidmet und konnten zeigen, dass 19,6% unserer LE-Patienten haben eine Red Lunula aufwiesen, wobei diese bei systemischem LE etwas häufiger als bei chronisch-kutanen oder subakut-kutanen Fällen vorkam [22]. Die Red Lunula ist Ausdruck einer mikrovaskulären Entzündung des proximalen Nagelbettes.

Ein anderer Aspekt war die Differenzierung der Arthralgien und Myalgien beim LE. Unter 60 systemischen LE-Patienten fanden sich 10 mit Fibromyalgie, überwiegend vom sekundären Typ [23]. Die Kenntnis ist von praktischer Relevanz, da die Fibromyalgie als SLE-Aktivität fehlinterpretiert werden kann. Eine Intensivierung der immunsuppressiven Therapie ist aber dann nicht wirksam und stellt einen Risikofaktor der sekundären Fibromyalgie dar. In Kooperation mit der Universität Zürich wurden Hautproben von Fibromyalgie-Patienten analysiert. Mittels RT-PCR fanden sich positive Signale bei 19/50 (38%) der Patienten für IL-1beta, bei 14/51 Patienten (27%) für IL-6 und in 17/53 Patienten (32%) für TNF-alpha.

Keines dieser Zytokine wurde in den Proben von Normalhaut detektiert [24]. Die Fibromyalgie-Patienten hatten zudem eine deutlich erhöhte Expression des δ‐Opioidrezeptors und des κ‐Opioidrezeptors, während der μ‐Opioidrezeptor keine signifikante Mehrexpression aufwies [25]. Schmerzrezeptoren und Entzündungsmediatoren sind somit an der Symptomatik der Fibromyalgie beteiligt.

Das kutane Melanom – Primärprävention und Früherkennung

Ein wichtiger Pfeiler der modernen Dermatologie ist die Dermato-Onkologie. Auch hier gilt, Vorbeugen ist besser als heilen. In der Dresdner Präventionsstudie wurden prospektiv mehr als 500 Kinder über 3 Jahre in Kitas der sächsischen Landeshauptstadt dermatologisch untersucht. Es ist bekannt, dass Pigmentnävi durch Einfluß der Ultraviolett- Strahlung (UV) auf die Haut induziert werden können. Die Genetik beeinflußt natürlich die UV-Empfindlichkeit mit. Der Anstieg der Nävuszahl ist ein Surrogatmarker der UV-Exposition. Wir haben hierzu ein objektives Bildanalyseverfahren zur Dokumentation und Analyse der Pigmentnävi herangezogen, die Dell’Eva-Burroni Dermoscopy Melanoma Image Processing Software (DB-MIPS) mit polarisiertem Licht. Nahezu 4500 Pigmentmale wurden erfasst und ausgewertet. Die Studie ist bislang weltweit die einzige objektive Untersuchung zur Dynamik der Nävusentwicklung im Vorschulalter. Sie wurde durch das Sächsische Ministerium für Soziales und Verbraucherschutz gefördert und erfolgte in Zusammenarbeit mit der Universität Sienna (Prof. Dr. Marco Burroni). Die Zahl der Pigmentnävi in unserer Studie war mehr als 5-mal größer als in vergleichbaren Untersuchungen von Vorschulkindern [26]. Die Verbesserung des UV-Schutzes im frühkindlichen Alter ist die wichtigste Präventionsmaßnahme für das Melanom im Besonderen und Hautkrebs im Allgemeinen.

Mit der DB-MIPS Technologie haben wir in multizentrischen Studien andere Aspekte der Melanom-Erkennung bei Erwachsenen analysiert. Sensitivität und Spezifität der Methode lagen zwischen 94,3 – 99,1% und 72,5 – 93,8%, je nach Geräteeinstellung [27]. Wir befassten uns auch mit der Frage des Interventionismus. Wir konnten nachweisen, das höhere Raten der chirurgischen Entfernung von Pigmentmalen nicht mit einer besseren Detektionsrate von Melanomen korrelierten [28]. Selektivität ist gefragt und nicht Masse.

Wir wissen aber auch um die Grenzen der klinischen und dermatoskopischen Erkennung von Melanomen. Eine diagnostische Lücke stellen amelanotische Melanome dar. Hier ist die u.U. wiederholte Hinterfragung der Diagnose mit histologischen Untersuchungen gefragt. Oft werden diese Tumore verzögert diagnostiziert.

Acne inversa

Die Acne inversa/ Hidradenitis suppurativa (AI) ist eine besonders schwere chronisch entzündliche Dermatose. In den letzten Jahren ist neben den systemischen Antibiotika Clindamycin und Rifampicin für die mittelschwere und schwere AI auch der TNF-alpha-Hemmer Adalimumab zugelassen [29]. Trotz dieses therapeutischen Fortschrittes bleibt für eine dauerhafte Sanierung oftmals nur die radikale Operation der betroffenen Partien. In einer retrospektiven Studie über 15 Jahre wurden 117 Patienten mit schwerer (Hurley III) anogenitaler Acne inversa analysiert. Dies ist der Subtyp mit der stärksten Beeinträchtigung der Lebensqualität, hoher Morbidität und einer nicht zu vernachlässigenden Mortalität.

Das mittlere Alter lag bei 41 Jahren und die mittlere Erkrankungsdauer bei 7,3 Jahren. Zirka 80% der Operationen erfolgte in Vollnarkose, die Heilung war ganz überwiegend sekundär.

Bei der Analyse der Begleiterkrankungen zeigte sich in den letzten Jahren ein Wandel (Tab. 1) – weniger Raucher, weniger Übergewichtige [30].

Tab. 1: Retrospektive Analyse von Patienten mit anogenitaler AI (Hurley Grad III) [28].

Erkrankungen                         2000-10          2011-15

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Rauchen                                 52%                 34% ↓

Adipositas (BMI > 30 kg/m2) 17,9%              10% ↓

Hypertension                          13,4%              16% ↑

Diabetes mellitus Typ 2          9%                   10% →

Pyoderma gangraenosum

Das Pyoderma gangraenosum (PG) stellt den wichtigsten Vertreter der entzündlichen neutrophilen Dermatosen dar. Die Liste der Komorbidäten bei PG ist lang. Das beeinflußt auch die Therapieauswahl [31].

Die Diagnostik war bislang eine Ausschlussdiagnostik. Nun verfügen wir über zwei diagnostische Algorithmen, die die Diagnosestellung erleichtern – den Paracelsus-Score und die internationalen Kriterien für die Diagnostik des klassischen ulzerierenden PG [32, 33].

Lipödem

Das Lipödem ist eine schmerzhafte Erkrankung des subkutanen Fettgewebes der Extremitäten unter charakteristischer Aussparung der Akren. In Europa sind ca. 10 % der erwachsenen Frauen betroffen. Die Diagnose wird noch immer zu spät oder falsch gestellt [34].

In der Leitlinie zum Lipödem wird die komplexe Entstauungstherapie als Behandlung der ersten Wahl dargestellt. Werden klare Therapieziele formuliert, ist die Position der konservativen Behandlung in Frage zu stellen. Wichtige Therapieziele sollten in folgendem bestehen: 1. Reduktion der Schmerzen (spontane und induzierte). 2. Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit (vor allem an Knie und Hüfte). 3. Vermeidung des Risikos einer Arthrose (besonders in den Kniegelenken). 4. Reduktion des Risikos, ein metabolisches Syndrom zu entwickeln [35].

Unter diesem Aspekt hat bisher an größeren Fallzahlen und in Auswertung des Verlaufes bis zu 8 Jahren lediglich die mikrokannuläre Liposuktion in Tumeszenzanästhesie eine gute bis sehr gute Wirksamkeit gezeigt, auch wenn kontrollierte Studien bislang nicht vorliegen. Derartige Studien liegen jedoch auch nicht für die komplexe Entstauungstherapie bei Lipödem vor. In eigenen Untersuchungen konnten wir zudem nachweisen, dass auch durch niedrig-voluminöse Absaugungen eine deutliche Reduktion von Schmerzen und Verbesserung anderer Parameter erzielt werden können [36].

Wichtige Differentialdiagnosen stellen das Lipödem, das Lipolymphödem, die Lipomatosen und der Morbus Dercum dar [37]. Die Behandlung verlangt in einigen Fällen die Kombination mit anderen chirurgischen Eingriffen [38].

Rehabilitation und Ästhetische Medizin

Die akademische Medizin stand der Ästhetik lange Zeit so kritisch gegenüber, so dass eine Ausbildung in diesem Fachgebiet nur außer-universitär möglich war. Dies ist teilweise korrigiert worden. So ist die wissenschaftliche Hinterfragung von Behandlungskonzepten möglich geworden. Auch die Studienlandschaft hat sich hier positiv entwickelt.

Das Konzept der Kollagenstimulation durch Filler zieht sich wie ein Mantra durch die Literatur. Dabei wird außer Acht gelassen, dass reifes Kollagen eine Halbwertszeit von etwa 10 Jahren hat [39]. Kurzfristige Vermehrung von Prokollagen führt nicht zu mehr reifem Kollagen.

Wie aber wirken dann Filler? Ein wichtiges Konzept ist die Vermehrung von somatischen Stammzellen aus dem subkutanen Fettgewebe und die Vermehrung reifer Adipozyten. Dabei darf nicht vergessen werden, dass das subkutane Fettgewebe direkt am Alterungsprozeß beteiligt ist [40-42].

Die wichtigsten minimal-invasiven Verfahren der ästhetischen Medizin sind die Injektionen von Botulinumtoxin und die Anwendung von Fillern [43]. Beide Verfahren können aber auch in der Rehabilitation nach Verletzungen oder bei Fazialisparese nutzbringend eingesetzt werden. Gute anatomische Kenntnisse sind erforderlich [44, 45].

Gerade die sogenannten Permanentfiller können zu schweren Nebenwirkungen führen wie Infektionen, chronisch-entzündlichen Veränderungen, Pneumonitis aber auch zu Lymphödemen oder potentiell lebensbedrohlicher Hypokalzämie [46]. Deshalb sollten diese Filler nicht mehr zur Anwendung kommen.

Zusammenfassung und Ausblick

Dermatologie ist ein wunderbares Fach. Durch interdisziplinäre Zusammenarbeit gewinnt man. Ein offener Blick auf andere wissenschaftliche Gebiete stimuliert die eigene Arbeit.